天天热头条丨研究人员确定了帕金森病的潜在新治疗靶点

在Nature Communications上发表的一项研究中，由 Krembil 大脑研究所高级科学家 Drs. 领导的团队。Lorraine Kalia 和 Suneil Kalia 以及多伦多大学(多伦多大学)教授 Philip M. Kim 博士确定了导致帕金森病的蛋白质-蛋白质相互作用。

在这种疾病中，一种叫做 α-突触核蛋白 (a-syn) 的蛋白质在大脑中积聚并导致细胞死亡。目前，许多研究都集中在用抗体清除 a-syn 或使用小分子来防止 a-syn 聚集。在这项研究中，研究人员采用了另一种方法，寻找可能促进帕金森病中 a-syn 积累的蛋白质-蛋白质相互作用。

蛋白质-蛋白质相互作用几乎控制着细胞的所有内部运作，包括分解致病蛋白质。抑制某些相互作用已成为治疗中风和癌症等疾病的有前途的方法。

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“确定导致疾病的特定相互作用，然后找到破坏它的方法，可能是一个艰苦且极其缓慢的过程，”Lorraine Kalia 博士解释说，她也是 UHN 的神经病学家和多伦多大学 Tanz 的科学家Temerty 医学院神经退行性疾病研究中心。

“我们都开始有点怀疑我们最终会不会有一些有用的东西，所以我们确实有一些值得进一步工作的东西，这比我们预期的要多得多。”

据金博士说，该团队采取了相反的方法来加快潜在疗法的发现。“我们开发了一个平台来筛选称为肽基序的分子——可以破坏蛋白质-蛋白质相互作用的短氨基酸串——因为它们具有保护细胞免受 a-syn 侵害的能力。一旦我们确定了候选肽，我们就确定了它们靶向的蛋白质-蛋白质相互作用。”

通过这种方法，该团队确定了一种肽，它通过破坏 a-syn 与称为“运输 III 所需的内体分选复合物”(ESCRT-III) 的细胞机制的蛋白质亚基之间的相互作用来降低细胞中的 a-syn 水平。

“ESCRT-III 是细胞用来分解蛋白质的途径的一个组成部分，称为内溶酶体途径，”Lorraine Kalia 博士解释说。“我们发现 a-syn 与 ESCRT-III 中的一种蛋白质——CHMP2B 相互作用，以抑制该通路，从而防止其自身被破坏。”

“我们对该平台的运行印象深刻，”她补充道。“但我认为更有趣的是，通过进行这种筛选，我们能够找到一种以前没有真正表征过的相互作用，而且我们还发现了一种尚未成为治疗目标的途径。”

根据 Suneil Kalia 博士的说法，一旦该小组确定了这种相互作用，他们就证实他们可以使用他们的肽来破坏它，防止 a-syn 逃避细胞的自然清除途径。

“我们在帕金森病的多个实验模型中测试了这种肽，我们一致发现它可以恢复内溶酶体功能，促进 a-syn 清除并防止细胞死亡，”他说。

这些发现表明 a-syn-CHMP2B 相互作用是该疾病以及涉及 a-syn 积聚的其他病症(例如路易体痴呆)的潜在治疗靶点。

这项研究的下一步是准确阐明 a-syn 和 CHMP2B 如何相互作用以破坏内溶酶体活性。正在进行的研究也在确定向大脑提供潜在疗法的最佳方法。

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